A Google DeepMind acaba de dar mais um passo gigante na genómica computacional. Lançada a 8 de setembro, a AlphaGenome Atlas é uma base de dados gratuita e pesquisável que já calculou o efeito previsto de praticamente todas as mutações possíveis no genoma humano. Não fosse isso suficiente, ainda promete duplicar a capacidade de identificar mutações responsáveis por doenças raras.
Estamos a falar de uma base de dados com 1 petabyte, que reúne previsões para cerca de nove mil milhões de variantes de ADN, todas as substituições possíveis de uma única letra genética em todo o genoma humano.
Ou seja, qualquer investigador, em qualquer parte do mundo, pode pesquisar uma mutação específica e obter instantaneamente o seu impacto previsto na expressão génica, no splicing do ARN e na estrutura da cromatina. Tudo através de um browser, sem necessidade de programação nem de clusters de GPU.
Este projeto é a continuação de um percurso que já rendeu um Nobel à DeepMind:
- Em 2020, surgiu o AlphaFold, que resolveu o problema de prever a forma tridimensional das proteínas, e valeu a Demis Hassabis e John Jumper o Nobel da Química de 2024.
- Em 2023, seguiu-se o AlphaMissense, focado nas variantes que alteram proteínas.
Embora impressionantes, estas ferramentas cobriam apenas 2% do genoma, a parte que codifica proteínas.
A nova AlphaGenome Atlas ataca os restantes 98%, a chamada "matéria negra" reguladora, onde se escondem a maioria das variantes genéticas associadas a doenças.
Como foi construída e porque é tão rápida
A Atlas assenta no modelo AlphaGenome, lançado em junho de 2025, capaz de analisar até um milhão de pares de bases de ADN e gerar previsões em 11 modalidades moleculares diferentes, para centenas de tipos de células e tecidos humanos e de rato.
Para construir a base de dados completa, a equipa da DeepMind correu o modelo sobre cada uma das cerca de três mil milhões de posições do genoma de referência, testando todas as substituições possíveis, uma técnica conhecida como in silico saturation mutagenesis.
O resultado final soma mais de nove mil milhões de variantes, cada uma com milhares de previsões moleculares associadas.
Para que isto fosse viável, foi necessário multiplicar a velocidade de cálculo por 80, um objetivo que, segundo Žiga Avsec, responsável de genómica da DeepMind, parecia impossível.
Contudo, a equipa conseguiu-o, através de destilação de modelos, otimização a nível de GPU e eliminação de cálculos redundantes.
O resultado é um modelo que faz uma previsão completa para uma variante em menos de um segundo, numa única GPU NVIDIA H100.
GPU NVIDIA H100
É como encontrar uma agulha num palheiro
Além das previsões moleculares, a Atlas introduz o AVI Score (AlphaGenome Variant Impact), uma pontuação única por variante, que combina as previsões reguladoras do AlphaGenome com as estimativas de patogenicidade do AlphaMissense, cobrindo tanto a parte codificante como a não-codificante do genoma.
Em testes com casos reais de doenças raras já resolvidos, o AVI Score conseguiu colocar a variante causadora entre as 50 principais candidatas em 29,5% dos casos.
Para comparação, a ferramenta de referência atual, de nome CADD, só conseguiu 12,5%. Ou seja, mais do dobro da eficácia.
Num exemplo concreto, investigadores do Broad Institute usaram o AVI Score para reanalisar casos de epilepsia sem diagnóstico, e encontraram uma mutação no gene DNM1 que criava um local de splicing anómalo, descoberta depois confirmada em laboratório.
Entretanto, a escala populacional também foi testada. Aplicada a mais de 54 mil genomas do UK Biobank, a ferramenta identificou 22% mais associações genéticas na zona não-codificante do que os métodos estatísticos habituais, incluindo novas regiões ligadas ao índice de massa corporal.
Nem tudo são rosas nesta nova base de dados
Apesar do entusiasmo, os especialistas pedem cautela. Por exemplo, Carl de Boer, geneticista da University of British Columbia, elogia a utilidade da Atlas, mas avisa que "é provável que seja facilmente mal interpretada", considerando a complexidade do sistema.
Entre as limitações mais relevantes:
- O modelo só "vê" um milhão de pares de bases de cada vez, o que pode falhar efeitos reguladores de longo alcance;
- O AVI Score avalia variantes isoladamente, não capturando interações entre múltiplas variantes, algo crucial em doenças complexas como diabetes tipo 2 ou Alzheimer;
- Em pelo menos um caso documentado, relacionado com o gene TAL1 em leucemia,, as previsões não corresponderam aos dados observados.
De facto, a DeepMind sublinha que a AlphaGenome Atlas não está aprovada para uso clínico e não substitui aconselhamento médico profissional.
Assim sendo, qualquer variante identificada como suspeita continua a exigir validação laboratorial.
De qualquer forma, a AlphaGenome Atlas transforma um problema que antes era computacional num problema de pesquisa numa base de dados.